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Los anticuerpos poliméricos apuntan y eliminan eficazmente las células cancerosas

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Fuente: Instituto de Física y Tecnología de Moscú

Un equipo de investigación conjunto de Rusia y los Estados Unidos ha demostrado la posibilidad de desarrollar un nuevo tipo de medicamentos antineoplásicos basados en nanoMIP o “anticuerpos de plástico”.

Los NanoMIP son polímeros sintéticos que pueden funcionar como anticuerpos, que se unen selectivamente a proteínas diana en la superficie de las células cancerosas. Este enfoque podría conducir a un cambio de paradigma en el desarrollo de nuevos métodos para el tratamiento del cáncer. La investigación fue llevada a cabo por un equipo internacional de la Universidad de Leicester, el University College London, el Instituto de Citología de la Academia Rusa de Ciencias y el Instituto de Física y Tecnología de Moscú. Los resultados del estudio fueron publicados en Nano Letters.

Los principales inconvenientes de la mayoría de los medicamentos contra el cáncer son su baja especificidad y los efectos secundarios asociados. La quimioterapia convencional se dirige a todas las células en división sin excepción, por lo que tanto las células sanas como las cancerosas se ven afectadas.

Sin embargo, los avances en la investigación del cáncer han llevado a una mejor comprensión de los mecanismos moleculares y los principales agentes responsables del desarrollo de tumores. Nuevos hallazgos han permitido nuevos fármacos antineoplásicos que pueden distinguir entre células sanas y cancerosas al actuar sobre objetivos moleculares específicos.

Debido a que las células en los tumores se dividen rápidamente, dependen de un suministro constante de sustancias que estimulan el crecimiento y la proliferación celular. Estas sustancias, conocidas como factores de crecimiento, provienen del exterior de la célula y pueden identificarse mediante proteínas receptoras correspondientes en la superficie celular. Estos factores externos activan la señalización intracelular, estimulando la proliferación de células cancerígenas. Resultó que las proteínas receptoras en la superficie celular a menudo se sobreexpresan, es decir, se sintetizan en exceso, en varios tumores sólidos.

En las últimas dos décadas, se han desarrollado y probado clínicamente fármacos terapéuticos que actúan sobre factores de crecimiento. Los nuevos medicamentos suprimen la unión de los factores de crecimiento a los receptores y afectan directamente a su actividad enzimática. No es sorprendente que el desarrollo de nuevas drogas sintéticas contra este tipo de blanco sea un área prometedora de farmacología molecular que atraiga la atención de investigadores de todo el mundo.

El grupo de investigación internacional liderado por el profesor Nickolai Barlev, jefe del Laboratorio de Regulación de Señalización Celular de MIPT, ha demostrado que es posible desarrollar una nueva clase de medicamentos antineoplásicos basados en un tipo de partículas llamadas polímeros moleculares impresos a escala nanométrica (nanoMIPs). Los NanoMIP son una alternativa de polímero sintético a los anticuerpos con una estructura 3D que les permite unirse solo a un cierto fragmento de una proteína diana. Esto asegura su alta especificidad. A diferencia de los anticuerpos, los nanoMIP también pueden portar agentes adicionales contra el cáncer. En su investigación, los autores demostraron por primera vez que es posible sintetizar nanoMIP capaces de unirse selectivamente a las secuencias de aminoácidos de sus proteínas diana. El estudio también ha demostrado el potencial de la aplicación nanoMIP en la administración dirigida de fármacos.

Los nanoMIP se sintetizan en presencia de una proteína diana, que deja una “marca” en la nanopartícula. Este proceso se denomina impresión y se puede comparar con el moldeado: el producto final adopta la forma de la plantilla original. A través de este proceso, los nanoMIP adquieren la capacidad de reconocer selectivamente la molécula objetivo y unirse a ella.

El objetivo utilizado por los autores del estudio es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Esta proteína se sobreexpresa en muchos tipos de tumores asociados con el cáncer colorrectal, pulmonar, cerebral y de mama, incluida su forma más agresiva, el cáncer de mama triple negativo. Por esta razón, EGFR sirvió como uno de los primeros objetivos para los medicamentos antineoplásicos basados en anticuerpos.

El equipo trabajó con nanopartículas obtenidas utilizando un enfoque de doble impresión contra dos moléculas diana: un fármaco citotóxico llamado doxorrubicina y un epítopo lineal de EGFR. (Un epítope es la parte de una molécula diana que es reconocida por el anticuerpo que se une a ella.) Por lo tanto, el producto final se une al EGFR y administra productos terapéuticos a las células cancerosas.

“Aunque son eficaces en el uso clínico, los fármacos basados en anticuerpos son difíciles de diseñar y caros de producir. Los tumores con sobreexpresión de EGFR se tratan con éxito con anticuerpos monoclonales específicos dirigidos a este receptor (cetuximab o Erbitux). Sin embargo, debido a que el medicamento es inestable, se deben administrar nuevas dosis de anticuerpos durante todo el período de tratamiento, y el costo total de un tratamiento puede llegar a $ 100,000. Las alternativas de anticuerpos sintéticos, como los nanoMIP, no tienen estas limitaciones. Además, a diferencia de las biomoléculas, su estabilidad no depende de la temperatura y la acidez, lo que significa que tienen un rango mucho más amplio de aplicaciones potenciales. De cara al futuro, podrían ampliar la gama de opciones disponibles para el diagnóstico y tratamiento de muchas enfermedades”, dice Barlev, quien es el autor del estudio.

Además, la síntesis de nanoMIP selectivos no requiere necesariamente la impresión de toda la célula. Por el contrario, solo una parte específica necesita ser impresa. Esta pequeña parte, un oligopéptido corto, se une a las perlas de vidrio a través de enlaces químicos covalentes. Las perlas se mezclan luego con monómeros de acrilamida y doxorrubicina. La poliacrilamida, a diferencia de sus monómeros, es biológicamente inofensiva y se usa para producir lentes de contacto blandos, entre otras cosas. Cuando la temperatura aumenta, los monómeros comienzan a polimerizarse, formando partículas que son de 100-200 nanómetros de gran tamaño, incorporan doxorrubicina y llevan una huella molecular de la proteína diana. Los monómeros sin reaccionar y las nanopartículas no específicas se eluyen, mientras que los “anticuerpos de plástico” sintetizados permanecen unidos a las perlas de vidrio.

“Por primera vez, hemos producido nanoMIP polifuncionales capaces de reconocimiento selectivo de proteínas diana y adecuadas para la administración específica de fármacos. Esto solía ser imposible, porque la tecnología disponible para la síntesis nanoMIP no nos permitía estandarizar las condiciones en las que se obtenían las partículas, por lo que la eficacia del producto final era impredecible.

Solucionamos este problema mediante el uso de síntesis en fase sólida. Nuestro próximo objetivo es crear nanoMIP ferromagnéticos, que ampliarían considerablemente el potencial diagnóstico y terapéutico de nuestros “anticuerpos plásticos”, dice Barlev.

Los resultados del estudio también revelaron una toxicidad moderada y específica de las nanopartículas contra las células tumorales. Notablemente, la toxicidad se debió enteramente a la incorporación de doxorrubicina durante el proceso de polimerización, ya que las nanopartículas de control, que no contenían el fármaco anticancerígeno, no tuvieron ningún efecto sobre las células. Además, cuando se administraron nanoMIPs terapéuticos, las células desarrollaron múltiples roturas de ADN, que son una reacción característica al efecto de la doxorrubicina. Finalmente, la unión de los “anticuerpos de plástico” a EGFR condujo a una disminución en la densidad de los receptores en la superficie celular.

Los posibles efectos terapéuticos de nanoMIPs para tratar tumores dependientes de EGFR son atribuibles en última instancia a tres factores: el efecto citotóxico directo del fármaco antineoplásico administrado a la célula, el enmascaramiento del receptor del ligando y la reducción de la concentración de EGFR en la superficie de la celda Experimentos exitosos in vitro sugieren que los nanoMIP son prometedores como vehículos para la administración selectiva de fármacos y requieren mayor investigación.

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